Actualización sobre la etiología de la epilepsia

Aisel Santos Santos; Lilia María Morales Chacón; Manuel Ulises Dearriba Romanidy

Actualización sobre la etiología de la epilepsia

Revisión bibliográfica

Actualización sobre la etiología de la epilepsia

Update on the etiology of epilepsy

Aisel Santos Santos^1*http://orcid.org/0000-0002-3815-2136
Lilia María Morales Chacón² http://orcid.org/0000-0003-0205-0733
Manuel Ulises Dearriba Romanidy¹ https://orcid.org/0000-0001-7812-647X

¹Instituto de Neurología y Neurocirugía "Dr. Rafael Estrada González". La Habana, Cuba.
²Centro Internacional de Restauración Neurológica. La Habana, Cuba.

^*Autor para la correspondencia: aisel.santos@inn.sld.cu

RESUMEN

Objetivo: Describir las causas de la epilepsia, a partir de los nuevos conceptos que se exponen en la clasificación de la Liga Internacional de Lucha contra la Epilepsia (2017).
Adquisición de la evidencia: Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos PubMed/Medline. Se utilizaron los siguientes criterios de búsqueda: artículos en idioma inglés y español, publicados en los últimos 10 años, sobre epilepsia y sus causas. Se incluyeron artículos de consenso, revisión y publicaciones oficiales de las comisiones para la clasificación de la epilepsia de la Liga Internacional de Lucha contra la Epilepsia. De un total de 2140 artículos, se revisaron 158.
Resultados: Las causas genéticas están estrechamente relacionadas con la epilepsia. Las causas estructurales congénitas o adquiridas producen síndromes epilépticos focales o hemisféricos, muchos de los cuales conllevan a una epilepsia farmacorresistente, factibles de tratar con cirugía. Existen otras causas, como las metabólicas, autoinmunes e infecciosas, que también están relacionadas con esta enfermedad.
Conclusiones: Las causas de epilepsia son varias, entre ellas, las genéticas, las estructurales, las mediadas por mecanismos inmunes, las metabólicas y errores congénitos de metabolismo, y las infecciosas. Con el conocimiento de las mismas, podemos atender más eficazmente a los pacientes; identificar, de ser posible, la causa que produce su enfermedad; reconocer aquellas que son potencialmente curables; individualizar la terapéutica, y seleccionar precozmente los candidatos a la cirugía de epilepsia.

Palabras clave: etiología; epilepsia; epilepsia refractaria; epilepsias mioclónicas; malformaciones del desarrollo cortical.

ABSTRACT

Objective: Describe the causes of epilepsy, based on the new concepts of the International League Against Epilepsy classification (2017).
Acquisition of evidence: A bibliographic search was performed in PubMed/Medline databases. The search criteria used were articles on epilepsy and its causes in English and Spanish, published in the last 10 years. Articles of consensus, review and official publications of the commissions for epilepsy classification of the International League against Epilepsy were included. We reviewed 158 articles out of 2140 in total.
Results: Genetic causes are closely related to epilepsy. Congenital or acquired structural causes produce focal or hemispheric epileptic syndromes, many of which lead to drug-resistant epilepsy, feasible to treat with surgery. Metabolic, autoimmune and infectious causes also contribute to this disease.
Conclusions: There are several causes of epilepsy, including genetic, structural, mediated by immune mechanisms, metabolic and congenital metabolism errors, and infectious. Knowing the causes of epilepsy would allow us to assist patients more effectively by identifying, if possible, the causes; by recognizing those that are potentially curable; individualizing therapy, and early selecting candidates for epilepsy surgery.

Keywords: Etiology; epilepsy; refractory epilepsy; myoclonic epilepsy; malformations of cortical development.

Recibido: 27/03/2019
Aprobado: 12/08/2019

INTRODUCCIÓN

Las clasificaciones más recientes de la epilepsia, de los síndromes epilépticos y las crisis epilépticas y sus causas son los temas más frecuentes entre los profesionales dedicados a la atención de pacientes con epilepsia. Estos se basan en el consenso de grupos de expertos y se enriquecen fundamentalmente con el desarrollo de las neuroimágenes, las tecnologías genómicas y los avances de la biología molecular, entre otros campos de la ciencia, con la pretensión de evaluar mejor a los pacientes e individualizar su tratamiento.

La primera clasificación "moderna" de la epilepsia fue publicada en 1960. Luego, se propuso la clasificación de las crisis epilépticas en 1981, y la de la epilepsia y síndromes epilépticos en 1985, esta última modificada en 1989. En la clasificación de 1989 se propuso utilizar los términos de epilepsia idiopática, sintomática y criptogénica, para reunir a las epilepsias según fuera conocida la causa (sintomática) o no (idiopática y criptogénica). Estos términos engloban múltiples conceptos en una única palabra, lo que puede considerarse contradictorio y confuso.⁽¹⁾

La nueva clasificación de la epilepsia del año 2017 incluye entre las causas de epilepsia, las genéticas, estructurales, metabólicas, inmunes, infecciosas y desconocida. Algunas pueden incluirse en dos acápites, como es el caso de la epilepsia en la esclerosis tuberosa (causa estructural y genética).

La importancia de este trabajo es mostrar a los estudiantes de las neurociencias y a otros profesionales de la salud, una actualización de las etiologías de la epilepsia, que les sea de utilidad para orientar el diagnóstico e individualizar el tratamiento cuando se enfrenten a un paciente con esta enfermedad.

El objetivo de esta revisión es valorar las causas de la epilepsia, a partir de los nuevos conceptos que se exponen en la clasificación de la Liga Internacional de Lucha contra la Epilepsia (2017).

ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA Y CRITERIO DE SELECCIÓN

Se realizó una revisión bibliográfica en la base de datos PubMed/Medline. Se emplearon los términos: etiology, epilepsy, refractory epilepsy, cortical malformation, genetic, structural , y el operador lógico AND. Se utilizaron los siguientes criterios de búsqueda: artículos en idioma inglés y español, publicados en los últimos 10 años, sobre epilepsia y sus causas. Se incluyeron artículos de consenso, revisión y publicaciones oficiales de las comisiones para las clasificaciones, de la ILAE. La mayoría de las imágenes que se incluyen son originales y fueron obtenidas como parte del estudio de los pacientes consultados en el Instituto de Neurología y Neurocirugía "Dr. Rafael Estrada González" (INN), La Habana, Cuba.

EPILEPSIAS DE CAUSA GENÉTICA

Por la gran contribución que ha tenido el desarrollo de las técnicas genéticas en la identificación de las causas de la epilepsia, surgió esta clasificación. Se incluyen aquellos casos con mutaciones conocidas, y que se pueden expresar con rasgos diversos: mutaciones de novo, penetrancia completa o incompleta; pueden presentarse como una herencia compleja donde varios genes contribuyen a la expresión de la enfermedad. En otros pacientes no se han podido identificar él o los genes causantes, pero la historia familiar o estudio entre gemelos apoya fuertemente esta causa. Así, las epilepsias pueden ser consideradas de causa genética si existe suficiente información que lo apoye (Cuadro 1).^(2,3)

EPILEPSIAS DE CAUSA ESTRUCTURAL

Lesiones epileptógenas: focales y hemisféricas

Las lesiones epileptógenas pueden ser clasificadas en base a la extensión de la lesión (hemisféricas y focales) (Cuadro 2) y a la etiopatología. La localización y extensión de la lesión tienen un gran impacto en las estrategias para la cirugía de epilepsia. En general, la epilepsia por lesiones hemisféricas es frecuentemente farmacorresistente, necesitan de hemisferectomías o sus variantes en casos selectos.^(6,7,8,9)

Malformaciones del desarrollo cortical

La corteza cerebral es una estructura modular. Los módulos de neuronas son inducidos, proliferan; subsecuentemente se diferencian, migran y se organizan funcionalmente en la corteza cerebral. Este proceso es regulado por mecanismos genéticos intrínsecos e información extrínseca trasmitida a la corteza por vías tálamo-corticales y otras.⁽¹⁰⁾

- Proliferación de células madres de capa subependimaria de los ventrículos laterales en la matriz germinal. Se producen neuronas y células gliales.

- Migración multidireccional (más frecuente radial): de la quinta a sexta semana hasta las 24 semanas. Comienza la migración de las primeras neuronas jóvenes desde la matriz germinal para formar la corteza cerebral.

- Organización cortical. Ocurre aproximadamente a las 16 semanas de gestación. Se organiza en seis capas: 1) molecular, 2) granular externa, 3) piramidal externa, 4) granular interna, 5) piramidal interna, 6) multiforme.

Las malformaciones del desarrollo cortical se expresan por la combinación de causas genéticas y ambientales, como el uso de fármacos y drogas (drogas antitiroideas, antiepilépticas, antimitóticos, tabaco, cocaína, heroína), factores y condiciones maternas (diabetes, coagulopatía, hipertermia, corioamnionitis), causas infecciosas (toxoplasma, rubéola, herpes virus, VIH, Zika), agentes físicos y químicos (metales pesados, solventes, radiaciones) que actúan en alguna fase del desarrollo cortical (Cuadro 3).

Hemimegalencefalia

Es el hipercrecimiento hamartomatoso de todo o parte de un hemisferio, aislado o sindrómico. Se asocia a polimicrogiria, heterotopia y paquigiria. Es causa de epilepsia refractaria. En la resonancia magnética de un paciente, atendido en el INN, se observó: aumento de tamaño del hemisferio, con corteza gruesa. En la sustancia blanca se apreció alteración de la señal por hipomielinización (Fig. 1).

Heterotopias (defectos de la migración celular)

De acuerdo a su localización se clasifican en:

· Heterotopias nodulares periventriculares: Acúmulo de neuronas ectópicas localizadas en áreas periventriculares (subependimarias). Son neuronas maduras y células gliales sin organización laminar bien definida.

· Heterotopias nodulares subcorticales: Nódulos ectópicos de sustancia gris, que varían en número y tamaño, más frecuentes en región peritrigonal posterior (zona de frontera vascular) y se pueden extender hacia la sustancia blanca y comprometer la neocorteza adyacente.

· Heterotopia laminar subcortical (doble corteza): Banda ectópica de sustancia gris continua o semicontinua por debajo del manto cortical.

En la figura 2 se muestran algunas de estas heterotopias en pacientes atendidos en consultas del INN.

Displasia cortical focal

La displasia cortical focal (DFC) es una malformación del desarrollo cortical asociada con la epilepsia en niños y adultos. Ha sido reportada en casi 25 % de los pacientes operados y en hasta 50 % en casos atendidos en centros especializados en cirugía de epilepsia pediátricos.⁽¹¹⁾Las DCF fueron descritas detalladamente por Taylor y otros (1971). En el año 2011 se publicó el consenso de la ILAE redactado por Blümcke y otros,⁽¹²⁾ clasificación vigente en los estudios histopatológicos de cirugía de epilepsia (Cuadro 4).

En las IRM no es posible diferenciar entre los subtipos de DCF tipo I, en las cuales frecuentemente la imagen es negativa o puede aparecer un borramiento o pérdida de la relación sustancia gris/sustancia blanca; en ocasiones, es sugestivo un surco más profundo. En la DCF IIa se pueden apreciar áreas de engrosamiento cortical o borramiento/pérdida de la relación sustancia gris/sustancia blanca, sutil hiperintensidad en T2 en sustancia blanca subcortical. En DCF IIb se puede observar hiperintensidad en T2 y FLAIR subcortical, señal transmanto desde la corteza a la superficie ventricular, borramiento o pérdida de la relación sustancia gris/sustancia blanca, engrosamiento cortical. En las DCF tipo III se puede apreciar combinación de hallazgos de DCF en IRM asociada a la^. lesión correspondiente, casi siempre en la misma región o lóbulo.⁽⁷⁾

EN la figura 3, se muestran imágenes de pacientes atendidos en el INN, tomadas de nuestra serie quirúrgica de cirugía de epilepsia.

Polimicrogiria

La polimicrogiria (PMG) es el defecto postmigracional o de la organización cortical. Es una malformación del desarrollo cortical descrita por primera vez por Bielschowsky en 1915. Está caracterizada por un número excesivo de giros corticales, anormalmente pequeños y parcialmente fusionados, con una apariencia de superficie cortical irregular.^(13,14)

La PMG es una de las malformaciones más comunes del desarrollo cortical (3,6 % - 5 %). El trastorno es altamente heterogéneo en su patogénesis, distribución topográfica, patología, hallazgos clínicos e imagenológicos. Se asocia con epilepsia entre 33 % - 87 % de los casos; 65 % de ellos es farmacorresistente.⁽¹⁵⁾

Según la topografía, puede ser perisilviana, generalizada, frontal, combinación de PMG/heterotopia nodular y puede cubrir aéreas elocuentes. En la IRM puede apreciarse corteza con superficie irregular, con múltiples y pequeños giros.^{(13,14,16,17)}

TUMORES DE BAJO GRADO DE MALIGNIDAD ASOCIADOS A EPILEPSIA

Los tumores glineuronales constituyen el 20 % de las epilepsias farmacorresistentes, entre ellos los más frecuentes son:

· Ganglioglioma, 85 % de ellos se consideran grado I de la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS), predomina en giro parahipocámpico y temporo-occipital lateral. En la IRM hay combinación de quistes intracorticales con área de hiperintensidad en FLAIR y T2, contraste de forma nodular (30 %) o anillo y un tercio de los casos presenta calcificaciones. No hay edema perilesional.

· Tumor neuroepitelial disembrioplásticos (DNET, por sus siglas en inglés). Tiene localización temporal en 66 % y frontal en 20 %. Grado I de la clasificación de la OMS. En la IRM: Quistes multilobulados, hipointenso en T1 e hiperintenso en T2, de ellos 25 % puede captar contraste en anillo o nodular, calcificaciones en 10%. Porción sólida cercana a la porción multiquística. En algunas series estas lesiones se clasifican como trastornos del desarrollo cortical y pueden asociarse con áreas focales de displasia cortical.^(18,19)

En la figura 4 se aprecia una muestra de estas lesiones, tomadas de la serie quirúrgica del grupo nacional de cirugía de epilepsia.

Malformaciones vasculares

Los cavernomas, las malformaciones arteriovenosas (MAV) y los angiomas venosos originan la epilepsia focal. Las primeras son la causa más frecuente de la malformación vascular en epilepsia y están asociadas con un excelente pronóstico, luego de la cirugía de epilepsia en niños y adultos con lesiones únicas. En la IRM, la apariencia de los cavernomas es patognomónica, tiene un centro hiperintenso y un anillo hipointenso en T2, contiene vasos sanguíneos inmaduros y productos del metabolismo sanguíneo en diferentes estadios.⁽²⁰⁾

En la figura 5 se muestran imágenes de una paciente con epilepsia famacorresistente secundaria a cavernoma temporal izquierdo atendida en el INN. Tomado de la serie quirúrgica del grupo nacional de cirugía de epilepsia.

Síndromes neurocutáneos

Los síndromes neurocutáneos frecuentemente están asociados a epilepsia resistente a fármacos y a lesiones estructurales cerebrales focales o hemisféricas. Es muy importante el examen detallado de la piel y faneras a todo paciente que asista a consultas de epilepsia. Las enfermedades más asociadas a epilepsia en este grupo son el complejo de esclerosis tuberosa, síndrome de Sturge Weber, neurofibromatosis tipo I, hipomelonosis de Ito, nevo sebáceo lineal, incontinencia pigmenti.⁽²¹⁾

Epilepsia del lóbulo temporal por esclerosis hipocampal

La epilepsia del lóbulo temporal por esclerosis hipocampal es definida como la pérdida de neuronas y gliosis del hipocampo, parahipocampo, y estructuras temporales mesio-basales adyacentes. Es el sustrato epileptógeno más frecuente en la cirugía de epilepsia de adultos. Se caracteriza por una historia natural con un evento precipitante inicial en 3/4 de los pacientes, dígase hipoxia al nacer, convulsiones febriles, meningoencefalitis, entre otras; luego puede tener o no un periodo libre de crisis, hasta que comienzan las crisis epilépticas con tendencia a la refractariedad, hallazgos electroencefalográficos y de imágenes característicos, trastornos neuropsicológicos y neuropsiquiátricos asociados, y una respuesta al tratamiento quirúrgico de aproximadamente 73,3 % de los pacientes libres de crisis, con reporte en la literatura de menos de un 5 % de complicaciones graves por esta cirugía.^{(22,23,24,25,26,27,28)}

Hamartoma hipotalámico (HH)

Los hamartomas representan una colección de células neuronales y gliales en localización anormal. El HH es una malformación no neoplásica del desarrollo que afecta una pequeña área hipotalámica localizada entre el infundíbulo y los cuerpos mamilares. Su prevalencia estimada es de 1-2/100 000 habitantes. Puede estar asociado con manifestaciones neurológicas y endocrinas que van desde crisis gelásticas sin trastornos cognitivos, hasta el desarrollo completo del síndrome con crisis gelásticas, pubertad precoz y evolución a una encefalopatía epiléptica, muy similar al Lennox-Gastaut, con trastornos cognitivos y comportamentales severos. El HH tiene epileptogenicidad intrínseca y, además, produce epileptogenicidad secundaria, debido a sus conexiones anatómicas y funcionales con el lóbulo frontal, circuito límbico y el tálamo.⁽²⁹⁾

Es necesario, ante un paciente farmacorresistente que se presente a un programa de cirugía de epilepsia, pensar en este diagnóstico e identificarlo, ya que su desconexión o ablación quirúrgica, o, más recientemente, la radiocirugía por Gamma-knife pueden ser muy eficaces en el tratamiento de esta enfermedad.

En la figura 6 se muestra hamartoma hipotalamico grado 2, en una paciente de 38 años atendida en el INN.

EPILEPSIAS MEDIADAS POR MECANISMOS INMUNES

Encefalitis de Rasmussen

Es la encefalitis focal crónica inflamatoria, más frecuente en la infancia, caracterizada por epilepsia farmacorresistente, crisis parciales continuas, deterioro neurológico y cognitivo progresivos, atrofia hemisférica unilateral. En su etiología se invocan virus, autoanticuerpos, mecanismos citotóxicos mediados por linfocitos T. El tratamiento inmunomodulador tiene efecto transitorio en el control de las crisis y del deterioro motor. La hemiferectomía funcional y sus variantes es el método más eficaz cuando la epilepsia es farmacorresistente.^(30,31)

Otras epilepsias autoinmunes

Hace aproximadamente cincuenta años atrás se reportaron los primeros casos de encefalitis, epilepsia, episodios similares a ictus, asociados a tiroiditis de Hashimoto. En este mismo tiempo se describió la encefalitis límbica caracterizada por la triada de crisis epilépticas del lóbulo temporal, afectación en las funciones cognitivas sobre todo memoria, trastornos en la esfera psiquiátrica y del comportamiento. Constituyen causas de demencia rápidamente progresiva, de etiología pareneoplásica y no pareneoplásica. Cada día se describen nuevos anticuerpos que actúan sobre antígenos de la superficie neuronal. En la IRM se observa hiperintensidad en T2 y FLAIR en estructuras límbicas, aunque pueden afectarse otras estructuras fuera del lóbulo temporal como tálamos, ínsula, sustancia blanca supratentorial.

En la literatura se describen las encefalitis límbicas por autoanticuerpos como Hu, Ma2/Ta, CV2/CRMP-5A, Amphiphysin, VGCC tipo P/Q (canales de calcio dependientes de voltaje), GAD65. Anticuerpos contra receptores glutamatérgicos NMDA y AMPA, LGI1 (factor de glioma inactivado rico en leucina), Caspr2, Adenilato quinasa 5.

Muchos de estos anticuerpos han sido detectados en los síndromes paraneoplásicos con un alto porcentaje: Amphiphysin, CV2/CRMP-5, Ri (pulmón, melanoma, próstata, mama), Hu, Amphiphysin (pulmón, timoma), Hu, CV2 (mama).^(31,32,33)

EPILEPSIAS DE CAUSA METABÓLICA Y ERRORES CONGÉNITOS DEL METABOLISMO

La epilepsia es una forma de expresión frecuente en los errores congénitos del metabolismo (ECM), particularmente, en el periodo neonatal y primera infancia. Puede ocurrir tardíamente en el curso de una enfermedad, aparecer de forma ocasional en una patología de curso intermitente o puede ser la primera manifestación que se presente.

Se sospecha la causa metabólica de la epilepsia en: niños que al nacer tienen una apariencia normal, succionan normal y subsecuentemente se van deteriorando; niños con historia familiar en tres generaciones anteriores de consanguineidad, de crisis epilépticas, enfermedades metabólicas, muertes neonatales o infantiles de causa desconocida. De igual forma, si se notan movimientos anormales como temblor o mioclonías, fontanela anterior grande, olor inusual en piel o el orine, hepatomegalia o fallo hepático, cardiomiopatía, se les deben realizar estudios metabólicos básicos como gasometría, glucosa, electrolitos, calcio, magnesio, lactato, amonio, aminoácidos en plasma, ácidos orgánicos en orina, cuerpos cetónicos, punción lumbar y, en dependencia de los resultados, se les indicarán exámenes más específicos.^(34,35)

EPILEPSIAS DE CAUSAS INFECCIOSAS

La causa infecciosa siempre debe ser considerada en pacientes con convulsiones y epilepsia. Pueden manifestarse como crisis sintomáticas agudas en la primera semana de evolución de la enfermedad o sintomáticas remotas como causas de epilepsias focales.^(6,7)

Dentro de las infecciones parasitarias, las más frecuentes son la neurocisticercosis y la malaria cerebral, aunque otras como toxoplasmosis, schistosomiosis, toxocariasis (Larva migrans), y más raramente, angiostrongyloidiasis, tripanosomiasis, amebiasis, pueden provocarlas.^(6,7)

Gran número de bacterias están relacionadas con meningitis o encafalitis, abscesos cerebrales o empiemas, dentro de las que se destacan Neumococos, Meningococos, Haemophilus, Escherichia coli, bacterias anaerobias o gramnegativas. Otras producen lesiones granulomatosas intraperenquimatosas donde se destacan la tuberculosis y la neurosífilis.^(6,7)

Dentro de las causas virales las más frecuentes son el Virus de la Inmunodeficiencia humana, que provoca daño directo sobre las neuronas, infección por gérmenes oportunistas, formación de lesiones ocupativas de espacio y efectos de los medicamentos antirretrovirales. Otra causa importante son las encefalitis virales donde se destacan el virus Herpes simple tipo 1 y Varicela zoster, otros incluyen los enterovirus, virus del Nilo occidental, virus de la Encefalitis Equina venezolana y Encefalitis japonesa^.(6,7)

También están las infecciones micóticas como la criptocococis, aspergilosis, coccidioidomicosis.

A través del método clínico, correcta anamnesis, examen físico detallado, estudios específicos (líquido cefalorraquídeo, suero y otros fluidos) y técnicas de neuroimágenes, podemos realizar el diagnóstico precoz e instaurar el tratamiento oportuno.

CONCLUSIONES

Se valoraron las causas de la epilepsia según los nuevos conceptos de la clasificación de la ILAE 2017, un gran número de genes o sus combinaciones se han reportado como agentes causales, las lesiones estructurales focales o hemisféricas y otras como las metabólicas, las autoinmunes, las infecciosas se definen como causas importantes de esta patología. Esta información es muy útil a la hora de enfrentarnos a un paciente con esta enfermedad para identificar, de ser posible, la causa que la produce, reconocer aquellas que son potencialmente curables, individualizar la terapéutica y seleccionar precozmente los candidatos a la cirugía de epilepsia.

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Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

Contribución de los autores

Aisel Santos Santos. Conceptualización y diseño de la revisión bibliográfica. Redacción del documento. Obtención de las imágenes.
Lilia Morales Chacón. Revisión bibliográfica. Redacción y correcciones al documento.
Manuel Ulises Dearriba Romanidy. Revisión bibliográfica. Redacción y correcciones al documento.

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